Nature： “第二位柏林病人”——杂合子干细胞移植带来六年HIV长期缓解

自艾滋病疫情开始以来，全球约有8800万人感染了HIV病毒，但实现功能性治愈的病例极为罕见，仅有六例被正式记录。这些成功的治愈案例，包括开创性的“柏林病人”，都局限于因血液系统癌症而接受异体造血干细胞移植的患者。长期以来，医学界普遍认为，治愈的关键机制在于使用了携带罕见纯合CCR5Δ32基因突变的捐赠者的干细胞，这种突变导致细胞表面缺乏HIV病毒入侵所必需的主要共受体CCR5，从而使新生的免疫系统能够天然抵抗HIV感染。然而，近年来的一些报告开始挑战这一传统观点，揭示了不依赖于CCR5缺失的治愈机制同样重要。例如，“日内瓦病人”等案例表明，即使使用CCR5基因正常的捐赠者干细胞，也能实现长期的HIV病毒抑制。

2025年12月1日，德国柏林夏里特医学院Olaf Penack和Christian Gaebler团队在Nature期刊上发表题为Sustained HIV-1 remission after heterozygous CCR5Δ32 stem cell transplantation的研究论文，通过一例接受CCR5Δ32杂合子干细胞移植后实现六年以上HIV无症状缓解的病例证明，即使不依赖CCR5受体缺失的天然抗病毒机制，通过干细胞移植相关的免疫重建过程深度清除病毒储存库，同样可能实现艾滋病的长期缓解。

本研究采用了一项深入的纵向病例研究方法，详细追踪了一位被称为“第二位柏林病人（B2）”的60岁男性HIV感染者的临床历程。该患者同时被诊断出患有急性髓系白血病，并因此接受了来自一位HLA完全匹配、但CCR5基因为野生型/Δ32杂合子的无关捐赠者的异体造血干细胞移植。研究团队在移植前后多个时间点，运用了一系列技术来全面评估患者的免疫和病毒学状态。具体方法包括：通过液质联用技术监测患者ART药物的依从性及停药后的清除情况；使用高灵敏度的PCR技术和改良的完整前病毒DNA分析法来定量检测血液和肠道活检组织中的HIV病毒储存库，特别是具有复制能力的完整前病毒；通过病毒体外培养实验来直接验证病毒的复制能力。此外，还通过ELISA和中和实验检测了HIV特异性抗体水平的动态变化，通过细胞内细胞因子染色评估了HIV特异性T细胞免疫反应，并对自然杀伤细胞的表型、基因型和功能进行了深入分析。为了从统计学上评估该病例实现长期缓解的罕见程度，研究团队还应用了数学模型，基于大型治疗中断试验的数据，计算患者不发生病毒反弹的概率。

结果证实该病例在异体造血干细胞移植后，实现了超过六年的持续HIV病毒学缓解。最直接的临床证据是，患者在移植三年后主动停止抗逆转录病毒治疗，其后的定期监测中，血浆HIV RNA病毒载量持续低于检测下限，时间已长达六年之久，这表明在没有外部药物抑制的情况下，病毒复制得到了有效控制。

为了深入探究缓解的机制，研究团队对病毒储存库进行了精细的评估，发现移植前患者体内存在可检测到的完整前病毒，但移植后，运用包括液滴数字PCR、完整前病毒DNA分析法和超高灵敏度病毒体外培养在内的多种技术，在其外周血和肠道黏膜组织的巨量细胞样本中，均未能发现任何具有复制能力的病毒，提示病毒储存库已被深度清除甚至可能完全根除。

进一步的免疫学分析为“无病毒抗原刺激”这一结论提供了有力支持：患者体内的HIV特异性抗体水平随着时间推移逐渐下降至极低或无法检测的水平，其中和活性也显著衰退；同时，反复的细胞免疫应答检测也未能发现任何针对HIV Gag、Pol、Nef或Env蛋白的特异性CD4⁺或CD8⁺ T细胞反应，而针对巨细胞病毒、EB病毒等其他病原体的T细胞反应则保持正常，这形成了鲜明对比，说明免疫系统不再遭遇HIV抗原，从而间接证实了病毒储存库的缺失。

本研究最核心的发现在于挑战了CCR5Δ32纯合突变是治愈前提的传统观念，尽管捐赠者仅为CCR5杂合子，其细胞仍表达功能性CCR5受体，体外易感性实验也证实患者的免疫细胞对CCR5嗜性、CXCR4嗜性及双嗜性HIV病毒株均易感，只是对CCR5嗜性病毒的易感程度略低于野生型个体，但这并不足以解释长期的病毒学缓解。

因此，研究将焦点转向了其他可能的免疫机制，并有一个重要发现：在移植前后这一关键窗口期，患者体内存在一种独特的NK细胞亚群（NKG2A⁺ CD57⁺）的扩增，并且同时期其血浆介导的抗体依赖性细胞毒性作用活性异常强大。研究团队推测，这种强大的ADCC活性，可能在移植后免疫重建的过程中，像“清道夫”一样协助清除了最后残存的、被HIV感染的细胞，从而对病毒储存库的清除起到了至关重要的推动作用。最后，数学建模分析从统计学角度凸显了这一结果的非凡性，模型显示在中断治疗六年后仍不发生病毒反弹的概率极低，估算值仅为0.07%，这意味着患者当前的免疫状态已使其体内病毒复活的风险降至了一个极低的水平，为其长期缓解的可持续性提供了理论支持。

原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-025-09893-0